Первый сезон рассказывает о том, как появляется Макондо и начинается история семьи Буэндиа. Хосе Аркадио Буэндиа и Урсула Игуаран, несмотря на протесты родственников, женятся и покидают родные места, чтобы основать новое поселение. Со временем вокруг них вырастает Макондо — город, где реальность тесно переплетается с мистикой.
По мере развития сюжета семья становится все больше, а в их жизни появляются новые люди, старые тайны и судьбоносные события.
К финалу первого сезона «Ста лет одиночества» мирная жизнь сменяется гражданской войной. Аурелиано Буэндиа становится полковником, а история семьи выходит на новый, еще более драматичный этап.